戦国期大村氏の所領であった長崎は、天正8年（1580年）以来イエズス会に寄進されていたが、九州を平定した豊臣秀吉は天正16年（1588年）4月2日に長崎を直轄地とし、ついで鍋島直茂（肥前佐賀城主）を代官とした。文禄元年（1592年）には奉行として寺沢広高（肥前唐津城主）が任命された。これが長崎奉行の前身である。
秀吉死後、関ヶ原の戦いで勝利した徳川家康は豊臣氏の蔵入地を収公し、長崎行政は江戸幕府に移管された。初期は竹中重義など秀忠側近の大名が任ぜられたが、やがて小禄の旗本が、のちには1000～2000石程度の上級旗本が任ぜられるようになった。長崎奉行職は幕末まで常置された。
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当初定員は1名で、南蛮船が入港し現地事務が繁忙期となる前（6月頃）に来崎し、南蛮船が帰帆後（10月頃）に江戸へ帰府するという慣習であった。寛永10年（1633年）2月に2人制となり、貞享期（1684年～1688年）には4人制、ついで元禄期（1688年～1704年）には3人制と定員が変遷し、享保期（1716年～1736年）以降は概ね2人制で定着する。定員2名の内、1年交代で江戸と長崎に詰め、毎年8月から9月頃、交替した。
奉行は老中支配、江戸城内の詰席は芙蓉の間で、元禄3年（1690年）には諸大夫格（従五位下）とされた。奉行の役所は江戸町（現、長崎市江戸町・長崎県庁所在地）と立山（現、長崎市立山1丁目・長崎歴史文化博物館在地）に複数あり、総称して長崎奉行所と呼んだ。
奉行の配下には、支配組頭、支配下役、支配調役、支配定役下役、与力、同心、清国通詞、オランダ通詞がいたが、これら以外にも、地役人、町方役人、町年寄なども長崎行政に関与しており、総計1000名にのぼる行政組織が成立した。
奉行は天領長崎の最高責任者として、長崎の行政・司法に加え、長崎会所を監督し、清国、オランダとの通商、収益の幕府への上納、勝手方勘定奉行との連絡、諸国との外交接遇、唐人屋敷や出島を所管し、諸国の動静探索、日本からの輸出品となる銅・俵物の所管、西国キリシタンの禁圧、長崎港警備を統括した。長崎港で事件がおこれば佐賀藩・唐津藩をはじめとする近隣大名と連携し、指揮する権限も有していた。
江戸時代も下ると、レザノフ来航、フェートン号事件、シーボルト事件、プチャーチン来航など、長崎近海は騒がしくなり、奉行の手腕がますます重要視されるようになる。